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纯蜜研究
衰老研究将何去何从
2017-07-03

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每一个人都想长生不老,获得永生。 「永生」可能是一个不可能实现的梦想,但「长寿」的愿望并非不可能。从良好的睡眠到清洁的空气,再从合理的饮食结构到积极的生活方式,很多因素都能帮助我们延长寿命、延缓衰老,这也就是为什么科学家们这么多年来积极破解衰老奥秘的原因。

在Cell 杂志四十周年庆主题文章中,「Aging Research—Where Do We Stand and Where Are We Going?」 聚焦了衰老研究。文章指出恰逢Cell 杂志和美国国立卫生研究院NIH 老化研究所成立40 年;NIH 资助发表于Cell 杂志上的研究成果带领着衰老研究领域进入了「遗传和分子」时代,目前这一领域是该进一步深入探索衰老,还是依然小心翼翼的站在路口,再继续张望。图层-32

长寿基因 SIRT

在过去的十年里,衰老科学日益将焦点放到一组称作sirtuins 的基因上,人们认为这些基因能够保护,包括哺乳动物在内的许多生物,对抗衰老疾病。越来越多的证据表明:「白藜芦醇」这一存在于葡萄皮、花生和浆果中的化合物,能够提高一种特异sirtuin——SIRT1 的活性。 SIRT1 可通过加速线粒体保护身体远离疾病。随着我们的衰老,线粒体这一细胞电池会慢慢停止运转。通过给这些细胞重新充电,SIRT1 可以对健康产生深远的影响。

科学家们发现SIRT1 上的一个突变,就能够在人体中引发1 型糖尿病,这首次搭建起了糖尿病、长寿、免疫系统之间的桥梁。研究人员通过基因测序技术发现,该SIRT1 基因突变是从未被报导过的新突变,导致SIRT1 蛋白中发生了一个氨基酸替代事件。研究人员又在小鼠中使SIRT1 基因失活,发现SIRT1 基因缺陷,会使胰腺中产胰岛素的区域遭到破坏,从而导致小鼠的血糖升高。

同时对于另外一种SIRT:SIRT5 存在线粒体中。线粒体是存在于我们身体几乎所有细胞中的一种细胞器,主要负责能量生成和调节内环境稳定。研究人员发现SIRT5 选择性地除去了140 多个不同蛋白质上特异位点,与包括脂肪酸氧化、氧化磷酸化和酮体生成在内的一些基本代谢信号通路相关联。

这些Sirtuin家族受到了相当大的关注,至于它们到底是不是长寿基因,还有待进一步探索。

饮食与运动

节食和长寿、运动和长寿,还是分不开的几个兄弟,总是会被放在一起探讨。

1713 年,日本的哲学家和科学家Ekiken Kaibara 第一次阐述了「饮食控制」是获得健康和长寿的一种方法这一观点。他在84 岁高龄时去世,在18 世纪算是长寿之人。

自那时以来,科学家们已在各种动物模型中证实了「低热量饮食」与长寿之间的联系。而近期研究人员揭示了在大脑下丘脑的一些特定区域中Sirt1 促进神经活性,触发骨骼肌显著物理改变,提高精力和延长寿命的机制。

他们认为Sirt1 促进「脑活化」和「衰老调控及长寿」之间存在密切关联提出了一种诱人的可能:在大脑中存在一个「衰老和长寿」的控制中心,通过操控它也可以在其他哺乳动物中维持青春生理,延长寿命。

另外一组研究人员则指出,撇开人当下的体重(因素)不谈,每周做些「运动」能够显著延长人的平均寿命。

世界卫生组织建议人们每周快走2.5-5 小时,或者以少一些时间进行运动强度稍大些的锻炼。将这一建议真正付诸实际的人,其寿命将平均延长3.4 年。完成建议运动量一半的人也可以平均延寿1.8 年左右。

复杂的交织

那么对于延缓衰老来说,什么是最重要的呢?

布朗大学的科学家指出,与这些因素本身相比,「寿命」更多地是取决于它们之间的相互作用。

当研究人员在各种各样生物中,研究单个甚至成对因素时,他们已经发现了很多关于衰老现象的有价值的结果。但有时,科学家们一直「无法」在看似相同的实验中「重复彼此」的结果。这通常归因于神秘的「背景效果」,可能由其它不适当的基因导致。

许多观测到的「限制热量/饮食」或「不同基因」对寿命的影响,可能取决于较目前为止所理解的更为复杂的「背景效果」。

「饮食」、「核基因」和「线粒体基因」构成的组合相互作用,使衰老生物学变得非常复杂;研究人员指出明确包含这种多因素相互作用的研究,可以使研究人员了解衰老过程所固有的生物复杂性—— 许多基因,许多细胞和许多环境因素都会引起衰老过程。
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老人智衰或缘于视觉处理速度下降

(Aug 9, 2014) 除了减缓身体的速度外,大多数人在进入退休年龄后,都会在智力测试中失分。一项新的研究显示,因衰老导致的某种认知能力的丧失或许源于基本的「感知问题」例如:《根据视觉资讯进行快速判断的能力》。科学家指出,尽管这两种类型的思维之间没有明确的因果关系存在,但这项新的研究或提供一个简单的、可以用来简易的追踪老年人智力下降之方式。

英国爱丁堡大学心理学家Stuart Ritchie 指出,自上世纪70 年代以来,研究人类智力的科学家曾推测,智力水准(IQ) 可能与从环境中快速而有效地采集「感官资讯」的能力也有关系。

Ritchie 说:「事实上,在此类测试中得分高的人,往往能够比IQ 低的人更快速地处理此类感官资讯,但目前还不清楚这些过程是如何随着年龄的增长而变化的。」

Ritchie 及其同事检查一群老人的心智功能。这些受试者生于1936 年,从1947 年开始定期接受心智功能测试。研究人员分别在平均年龄70 岁、73 岁以及76 岁的受试者中进行了相关实验。 Ritchie 和同事比较受试者在4 项标准智力测试中的表现。所有这些测试都聚焦于根据新的资讯以解决问题的能力:例如,一个测试要求用颜色块再创造一个视觉图形,而另一个测试则要求参与者听一段数位并逆向背诵它们。

结果表明,随着时间的推移,参与者在智力测试中的得分下降与他们的「视觉处理速度speed of visual discrimination」(注:不是视力)的变慢密切相关。

麻省理工学院John Gabrieli 表示:这一研究结果强化了一种假设——像爱因斯坦这样的天才所拥有的复杂的智慧实际上可能是由「视觉、听觉和其他的感官」的非常简单的处理技巧所驱使的。他说,随着我们变得越来越老,大脑或许就像「一台非常缓慢的电脑,已无法进行更加复杂的计算了」。

Gabrieli 认为,还需要更多的研究以确定「视觉处理速度的损失」是否实际上导致较慢的更高层次的思考,但如果真是这样,它可能让70 岁的老人通过训练,强化他们的视觉判断速度,从而保持其智力水准。然而,Ritchie 强调,这恐怕说起来容易做起来难。他的一位同事试图在100 天的时间里,利用这个理论来改进自己的智力测验表现,但最终却无功而返。
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70 岁拥有 30 岁的身体将不是梦

(May 9, 2014) 哈佛大学干细胞研究所(HSCI) 科学家曾发现一种蛋白质GDF11,能让心脏功能衰退的老龄鼠表现得像健康的幼龄鼠。而最近他们发现,这种蛋白质还能提高老龄鼠的脑和骨骼肌的功能。这些发现由艾米•伟杰斯教授和哈佛大学干细胞与再生生物学(HSCRB) 系李•鲁宾领导的两个研究小组合作取得,研究成果将以两篇独立论文的形式发表在《科学》杂志上。

GDF11 (Growth differentiation factor 11, also known as bone morphogenetic protein 11, BMP-11) 蛋白质是一种人体和小鼠身上都有的蛋白质。两个小组给相当于人类70 岁高龄的老年鼠注射GDF11 蛋白,不仅提高了它们的运动能力,还提高了它们嗅觉脑区的功能,让它们像幼龄鼠一样灵敏地嗅到气味。

两个小组用的实验方法基本类似。都是先制作一种联体支持系统,用手术把老龄鼠和幼龄鼠的血管连在一起,让青年鼠的血流入老龄鼠体内,然后给老龄鼠注射GDF11。鲁宾和伟杰斯都表示,这些发现是未曾预料的进展,并希望能在三到五年内让GDF11 进入最初的人类临床试验。

逆转心脏衰老特征

早在14 年前,伟杰斯在史丹福大学做博士后时就开始在小鼠身上使用联体支持系统,当时她和几位合作者发现,让幼龄鼠的血液在老龄鼠体内循环,会让老龄鼠受伤的肌肉在恢复时变得更年轻。

去年,她和理查德•李发表论文报告称,他们在给老龄鼠变长了的、功能衰退的心脏供应幼龄鼠血液时,衰老心脏恢复到年轻时大小,功能也提高了。然后她和科罗拉多州一家公司合作,发现血液中对恢复青春起作用最大的因素是GDF11。这次发现为人们带来了希望,GDF11 有可能成为治疗舒张性心力衰竭的一种方案。目前在老年人中,舒张性心力衰竭是不可逆的,而且是致命的。

提高骨骼肌控制能力

在以往研究中,GDF11 好像是专门针对心脏的,但新研究显示,它对多种器官和细胞类型都起作用。在联体支持系统中骨骼肌表现的效果,在再生生物学中有很多。伟杰斯说:“不同的是,以往例子是年轻血液因子恢复了肌肉干细胞功能,然后干细胞更好地修复了肌肉;在新研究中,我们还看到了与老化相关的DNA 损伤的修复,由此带来了机能恢复和肌肉控制能力的提高。我们认为肌肉干细胞中DNA 损伤的积累,可能反映了细胞适当分化、变成成熟肌细胞的能力丧失,而这种能力是修复肌肉所必须的。”

但伟杰斯还指出,在老化肌肉力学与修复方面人们要研究的东西还很多。 “我们还没有完全理解,这是怎样以及为何发生的。我们可能会说,损失是对基因物质的修改、基因组断裂等,但这是否是破坏性的,或修复所必需的?我们尚不清楚。”

提高大脑认知能力

鲁宾研究小组的重点是为神经退行性疾病开发治疗方案。鲁宾说,在他的小组开始GDF11 实验时,“我们知道那只老龄鼠的脑子非常糟糕,神经形成数量减少,认知能力下降”。他们小组的博士后丽达•卡西姆巴蒂接受了伟杰斯在联体支持系统方面的技术训练,然后在鲁宾小组指导了该实验。

鲁宾说,对小鼠大脑的3D 重建和磁共振成像(MRI) 显示,“有更多的新血管和血流”,这都是大脑更年轻、更健康的表现。幼龄鼠的嗅觉极灵敏,能区分9种不同的气味。 “在测试时,幼龄鼠会避开薄荷气味而老年鼠不会,但经过年轻血液和GDF11 滋养后,老龄鼠也会了。”

“我们认为,GDF11 的一个效果就是改善血管分布和血流,这能增加神经形成。”鲁宾说,“对其他脑区应该还有广泛的效果。我们认为,至少在理论上,有一种方法能逆转一种蛋白质下降引起的衰老。它可能是一种类似GDF11 的分子,或者就是GDF11 本身,从而逆转衰老导致的伤害。”

“GDF11 还不能说完全没问题”,但或许可用它来开发一种药物,帮助治疗老年痴呆症,延缓与之相关的认知缺陷。鲁宾说,导致老年痴呆症的主要风险因素就是衰老,它甚至在没有直接的斑块或缠结病变时就发生了。因此,未来治疗老年痴呆症可能会与减少斑块和缠结的疗法相结合,比如用直接瞄准β-淀粉蛋白的抗体,再配合一种类似GDF11 的认知改良剂。

给人们更健康的未来

据目前研究显示,幼龄鼠体内天然存在的GDF11 浓度比老龄鼠更高,提高老龄鼠体内的GDF11 浓度水平能提高每个器官系统的功能。对于这两篇论文的发表,HSCRB 副主席与HSCI 联合董事道格•麦尔登说,他“想不起还有什么比这更令人兴奋的发现。这给了所有人希望,我们将会有一个更健康的未来。我们都想知道,为何人们年轻时身体更强壮,思维更敏捷,这两篇论文给我们指出了可能的答案:年轻时人们体内的GDF11 水平更高。GDF11 在恢复老化肌肉和脑功能方面有着惊人的能力,至少在动物中这似乎没什么问题。”
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生物标志 记录岁月的痕迹

你知道自己衰老的速度如何么?先别忙着去看网上《生物年龄》计算公式的答案,它们也未必可靠。因为这些计算仅侧重于《疾病的风险因素》,对将呱呱坠地的婴儿变成耄耋老人的这一缓慢、神秘的正常衰老过程却语焉不详。

事实上,科学家们仍在追寻年龄的《生物标志》,以期可靠地标定衰老过程推进的速度。有一些特征虽然从表面上看来很明显是衰老的表现,但它们并不符合科学家们的要求。例如,与衰老相比,皱纹与阳光曝晒之间的关联往往更为密切。其他的标志,如年龄相关性血压升高等也存在类似的问题。它们都具有混杂性,其中经常涉及与衰老无关的因素。

最近,研究人员发现了一些非常好的指标,它们可以指示出时间的巨轮如何悄无声息地碾过我们的身体,并可显示它行进的速度。加州大学(University of California, San Diego) 基因体医学研究所(Institute for Genomic Medicine) 的主任张康(Kang Zhang) 认为:若我们能开发出一种可衡量生理年龄的简单方法,它必将在预测和预防年龄相关疾病、药物研发和法医鉴证领域都大有作为。

探索可真正揭示衰老过程的生物标志,必将帮助我们进一步了解我们当前和未来的健康情况。例如,在开始新的饮食或锻炼计划前后跟踪这些指标,你就会对这些计划是否确实延缓了你的衰老心中有数。衰老速率测试还可以帮助科学家们评估潜在的抗衰老化合物,使他们无需再旷日持久地进行人体试验。

衰老研究领域的专家们普遍认同,可接受的《衰老生物标志》应比实际年龄(chronological age) 更准确地预测中年人的剩余寿命。此外,它们还应与生理年龄所反映的人体机能相一致,密歇根大学(University of Michigan) 的老年病学家米勒(Richard A. Miller) 说:「在50 多岁的中年人里,是不是免疫功能维持得最好的那些人也有最好的嗅觉和记忆力,患白内障和骨质疏松的可能性最小,血压也最低?」

米勒博士补充道,目前人们已经提出了若干候选的衰老生物标志,但它们均尚未就这些难题给出令人信服的答案。但新出现的一些标志已经显露出十分诱人的前景。

在2010 年的一项研究中,米勒博士及同事分析了4,097 名妇女的医疗记录。这些记录早在她们60 多岁时就已经开始收集,至今已逾二十余年。科学家们从中筛选出了对未来不同原因死亡具有最佳预测能力的13 个因素。

令人惊异的是,在所评估的377 个因素中,对比敏感度以及受试者可在10 秒内完成的快速踏板踩踏数是预测能力最强的指标。综合而言,该研究总结道,在中老年妇女中,有13 个因素《可指征健康老龄化(healthy aging) 的临床表现》。

近日出现的一种新技术在这场生物标志的大搜索中初露锋芒,该技术可检测出细胞中数以千计的年龄相关性分子变化。

今年早些时候,张博士及其团队报告称,在我们的基因组中内置有一个《分子衰老时钟》,可以通过血液检测来衡量它走动的速度。在这个时钟里运转计时的不是齿轮和指针,而是DNA 分子上可控制细胞中基因活化与否的化学标志。研究人员发现这些标志的模式,即所谓的表观遗传标记,会以一种可预测的方式随年龄的增长而变化。在1 月份发表在《分子细胞学》杂志(Molecular Cell) 上的一项研究中,科学家们招募了656 名年龄在19 岁至101 岁之间的受试者,在仔细审查了其血细胞中的约48.5 万个此类标志后,他们发现其中的70,387 个标志能够预测实际年龄。

美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging) 的衰老生物标志专家科汉斯基(Ronald Kohanski) 说,将这些标志综合起来,就可以得到一个《基本不会因疾病或种族背景而改变》的《年龄签章signature for age》。这意味着,与其他的衰老相关因素相比,这些标志较少受到混杂因素的干扰。

在这些标志物中,科学家们选择了最能显示实际年龄的71 种标志,通过将受试者的表观遗传标志与其年龄对应的典型模式相比较,就可以计算并衡量此人的衰老速度。例如,假如有一名40 多岁的受试者,其表观遗传学标志与50 多岁的人的典型模式非常相似,就说明他的衰老速度比正常快25%。

迄今为止,这个《分子钟》已经帮助我们获得了一些有趣的研究结果。科学家们发现,男性的衰老速度平均比女性快了4%,这从很大程度上解释了为何世界各地女性的平均预期寿命均比男性长约6%。此外,关于癌症的研究还揭示了一些耐人寻味的信息:该《时钟》显示,肿瘤细胞比从同一患者身上采集的正常细胞平均要《老》40%。

「我们距离诊断生物学衰老这一目标还有很长的路要走」,加州大学遗传学主任伊德克(Trey Ideker) 说。 「但是,这为解决该问题打开了一扇新的大门」。

北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill) 的研究人员最近将萤光的基因植入了小鼠体内,使这些遗传工程动物的细胞在衰老过程中发光。细胞的衰老伴随着分裂及修复受损组织等能力的丧失,在许多物种中,这种功能丧失都与衰老相关疾病,包括退行性疾病和肌肉质量减少等有关。出人意料的是,细胞的亮度与动物的寿命并无紧密关联,这表明细胞衰老只是《衰老》这个大谜题中的一个部分。研究人员还发现,新生肿瘤附近的非癌性细胞发出了非常强烈的光芒:很显然,早期癌症引发了加速细胞衰老的热点。

这意味着《我们实际上可以看到小鼠癌症早期的分子进程》,这项一月份发表于《细胞》杂志(Cell) 上的研究的领导者,北卡罗来纳大学教堂山分校的医学和遗传学教授沙普利斯(Norman E. Sharpless) 博士说。

如果这项仍在进行中的研究能够取得成功,有朝一日《衰老速度测试》或许会纳入年度体检的标准流程,跟踪其结果随时间的变化也将为解读健康风险提供崭新的见解。不过,这些测试也很可能会导致敏感的隐私和社会公平问题。

保险公司有可能要求客户接受此类测试,据此设定相应的人寿保险金和医疗保险政策。这些测试还可能揭示出环境毒素暴露、失业压力等因素将如何以及从何种程度上加速衰老~ 而这恐怕又可能成为催生一系列诉讼的温床。

我们中有些人不那么走运,他们老得快,寿命也较短,其他人则是老得较慢,寿命较长的幸运儿,加州州立大学富勒顿分校(California State University, Fullerton) 的哲学教授戴维斯(John K. Davis) 预言道:「年龄歧视将获得全新的定义」。

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